Hui Jiang, Qiaoshan Lie, Fa Wang, Shufei Li, Jinrong Yang, Wanhe Wang,* Taihong Liu,* Johannes Karges,* and Hui Chao*. J. Med. Chem., 2026. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6c02622
本文报道了一种溶酶体靶向双核铱(III)光敏剂 Ir₂-pbt-877，该光敏剂可在810 nm近红外双光子激发下发挥光动力作用，在缺氧条件下仍能产生I型活性氧，并通过溶酶体与线粒体之间的应激传递，促进顺铂耐药肺癌细胞发生铁死亡。
针对肿瘤缺氧环境对光动力疗法（PDT）的限制，研究团队结合π共轭扩展与双核化设计，构建并筛选了一系列铱(III)配合物。其中，Ir₂-pbt-877的单线态氧量子产率达到0.81，最大双光子吸收截面位于810 nm，且暗细胞毒性较低。缺氧条件下，其单线态氧生成受到抑制，但仍可产生超氧阴离子自由基，为低氧环境中的光动力治疗提供了基础。机制研究表明，光活化后的Ir₂-pbt-877引发溶酶体膜通透性增加、组织蛋白酶B释放和钙稳态失衡，继而伴随线粒体膜电位下降及PINK1相关线粒体自噬。
与此同时，细胞内谷胱甘肽（GSH）耗竭、谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）表达下调、亚铁离子积累和脂质过氧化增强。结合抑制剂救援实验，这些结果支持线粒体自噬与铁死亡在光动力损伤过程中存在功能联系，并伴随免疫原性危险信号的释放或暴露。
在CMT167小鼠序贯对侧肿瘤再挑战模型中，研究团队使用PEG纳米制剂Ir₂-pbt-877@PEG并对原发肿瘤进行局部双光子照射，不仅抑制了原发肿瘤生长，还延缓了治疗后第7天再次接种、未经照射的对侧肿瘤生长。上述效应伴随树突状细胞成熟、CD8⁺ T细胞浸润增加和调节性T细胞减少，提示局部光动力治疗可引发系统性抗肿瘤免疫应答。该研究为耐缺氧金属光敏剂的设计，以及光动力治疗与铁死亡相关免疫激活的结合提供了实验依据。
图1. 双核铱(III)光敏剂的分子设计、溶酶体—线粒体应激传递及线粒体自噬相关铁死亡与抗肿瘤免疫激活机制
第一作者：暨南大学和中山大学博士研究生江荟
通讯作者：暨南大学王万河教授、陕西师范大学刘太宏教授、德国波鸿鲁尔大学Johannes Karges教授、暨南大学和中山大学巢晖教授
全文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6c02622
