Jinrong Yang, Fa Wang, Shufei Li, Kai Xiong, Taihong Liu*, Yu Chen*, Hui Chao*. Angew. Chem. Int. Ed. 2026, e2645239. https:// doi.org/10.1002/anie.2645239
癌症是全球重大的健康威胁之一，严重影响人类的身体健康、国民经济和社会发展。靶向蛋白质降解技术（TPD）已彻底改变了治疗开发中蛋白质功能的调控方式。然而，当前TPD分子的设计仍面临挑战，其往往缺乏体内应用所需的空间和时间精确性。在此，我们报道了一种光激活靶向降解（PATD）策略，并阐述和验证了化合物9的迭代优化过程。化合物9是首个双光子激发的BRD4光降解剂，包含光敏剂核心、辅助配体和连接子的分子工程。值得注意的是，BRD4降解可下调GPX4转录，促进脂质过氧化，从而诱导铁衰老（ferro-aging），同时通过组蛋白H3切割触发化学衰老（chemo-aging），导致DNA损伤和细胞周期阻滞。这种双重衰老机制加速肿瘤细胞衰老，从而实现协同衰老免疫治疗。与仅引发免疫原性细胞死亡（ICD）的传统光敏剂不同，化合物9将衰老驱动的免疫与ICD介导的抗肿瘤免疫整合起来。这种联合免疫刺激策略可引发强效的全身抗肿瘤反应，并在患者来源的类器官（PDOs）中实现增强的治疗效果，为耐药肿瘤的精准靶向蛋白质降解提供了新范式。
图1：(a)此前报道的蛋白降解靶向嵌合体PROTACs与光激活蛋白降解靶向嵌合体PHOTACs。(b)光激活BRD4降解剂的迭代优化，以及9@AuCMs用于光激活衰老增强免疫治疗的机制示意图。
第一作者：中山大学博士研究生杨金荣
通讯作者：陕西师范大学刘太宏教授、中山大学陈禹教授、暨南大学和湖南科技大学巢晖教授
全文链接：https://doi.org/10.1002/anie.2645239
